Las secreciones de tráquea y bronquios contribuyen significativamente a los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se trata de un criterio diagnóstico de bronquitis crónica y una de las principales causas de obstrucción del flujo aéreo. Además, la hipersecreción de moco crónica se asocia con un aumento de la mortalidad y una disminución acelerada del volumen respiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), y un mayor riesgo de hospitalización en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los medicamentos mucoactivos, son fármacos con la capacidad de modificar la producción de moco, la secreción, su naturaleza y composición, o sus interacciones con el epitelio mucociliar.
Propiedades del moco
El líquido de la superficie que cubre el revestimiento epitelial de las vías respiratorias comprende al menos dos capas: la capa de moco (gel) y la capa acuosa periciliar (que rodea los cilios). El moco se compone de una mezcla de fluido y secreciones de trasudado del epitelio de la superficie y las glándulas mucosas. Se compone fundamentalmente de:
- Agua en un 95%
- Glicoproteínas de 2 a 3%
- Proteoglicanos (0.3 a 0.5%)
- Lípidos (0.3 a 0.5%)
- Proteínas y ADN.
El volumen normal de moco es aproximadamente 15 ml al día. La secreción de moco puede aumentar de tres veces en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y 10 veces en la fibrosis quística. La composición también puede cambiar en estados de enfermedad como por ejemplo el ADN puede aportar hasta 10% del peso seco del moco en la fibrosis quística.
El moco se comporta como un fluido no Newtoniano con propiedades visco-elásticas. Las propiedades viscosas (líquidas) permiten al moco que sea extruido por glándulas. Las propiedades elásticas, de tipo sólido permiten la transferencia, almacenamiento y la conversión de la energía impartida por los cilios. Las glicoproteínas son esenciales para la elasticidad de la mucosidad.
Para determinar la capacidad de un agente para promover la eliminación de secreciones, es necesario abordar tanto un aclaramiento mucociliar y un aclaramiento de la tos (Es decir, las propiedades que regulan el flujo) se han reportado diferentes propiedades reológicas y potencialmente antagónicas entre estos dos mecanismos de transporte de moco. Por ejemplo, la eliminación del moco requiere la transferencia eficaz de energía cinética de los cilios hacia el moco. Los factores que mejoran el transporte del moco incluyen: una mayor elasticidad de moco (para almacenar la energía transmitida), la viscosidad del moco inferior (para reducir la pérdida de energía), mayor adhesividad (que impide la formación de ondas en la capa de gel), aumento de la capacidad de hilado (una medida de la capacidad de formación de hilo de moco), aumento de la frecuencia de movimiento ciliar, una capa de disolvente de moco, y una solución ciliar mayor la altura de los cilios (para mejorar el acoplamiento con puntas ciliares).
En contraste, los factores que mejoran la limpieza por tos incluyen: una mayor viscosidad de moco, menor elasticidad de moco (para reducir el retroceso de moco), adhesividad inferior (para promover la formación de ondas en el gel), menor capacidad de hilado, una capa de moco grueso, y una capa de solución periciliar que es más alta que la altura de los cilios.
Los estados de enfermedad pueden afectar las propiedades reológicas del moco. Por ejemplo los niveles de mucinas formadoras de gel, MUC5A se y MUC5B, son elevadas en las vías respiratorias y el estudio de individuos con enfermedades respiratorias crónicas (EPOC), y pueden contribuir a las propiedades visco-elásticas de moco. Los pacientes con asma, parece tener la viscosidad más alta en el esputo, mientras que los pacientes con fibrosis quística tienen menor viscosidad. Los pacientes con bronquitis crónica y bronquiectasias tienen un esputo con viscosidad intermedia.
Fármacos con propiedades mucoactivas de uso rutinario en la EPOC.
Agonistas Beta: mejoran el aclaramiento del moco de las vías respiratorias en gran parte a través de un efecto sobre la frecuencia del movimiento ciliar.
Anticolinérgicos: Algunos agentes anticolinérgicos como la atropina reducen la secreción de saliva, lo que se traduce en una reducción significativa en la velocidad del moco traqueal y transporte mucociliar; sin embargo no parece tener efecto sobre la secreción de moco.
El Bromuro de Ipratropio no parece tener el mismo efecto que la Atropina, no hay estudios que demuestren que tenga efectos en la secreción de moco o en el movimiento mucociliar. De esta manera el Bromuro de Ipratropio parece mejorar la obstrucción de la vía aérea sin afectar negativamente el movimiento mucociliar. Estos efectos son similares a los del Tiotropio.
Metilxantinas: Las Metilxantinas estimulan el movimiento mucociliar e incrementan el flujo de agua hacia la luz de las vías respiratorias, estos efectos dependen de la dosis y de la irritación gástrica que producen (y así producción de secreción en las vías respiratorias por estimulo Vagal) además de su efecto broncodilatador.
La Aminoflina incrementa la depuración mucociliar en pacientes con EPOC, sin embargo este efecto no mejora la función pulmonar o disminuye la tos.
El papel de las Metilxantinas en el EPOC va relacionado a mejorar la tolerancia al ejercicio, mejorando la depuración de las secreciones y disminuyendo la frecuencia de las exacerbaciones.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa
Los inhibidores de la Fosfodiesterasa 4 (Roflumilast), aunque no son agentes con propiedades mucoactivas, se ha encontrado que disminuye la frecuencia de las exacerbaciones del EPOC con fenotipo de Bronquitis Crónica.
Glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides inhalados pueden actuar como agentes mucorreguladores, disminuyendo la hipersecreción de moco, este beneficio parece estar relacionado al controlar la inflamación de la vía aérea, sin afectar la depuración mucociliar.
Estrategias mucoactivas para pacientes seleccionados
Antibióticos
Algunos antibióticos tienen efectos mucoactivos, efectos que van más allá de su efecto antimicrobiano, estos efectos incluyen: inhibición de las citocinas proinflamatorias o inmunomodulación de los efectos antiinflamatorios.
Estos cambios se han visto implicados en pacientes con exacerbaciones de su EPOC y están asociados a cambios en el volumen y color del esputo.
Los antibióticos son usados para disminuir la carga bacteriana que contribuye a la inflamación y al aumento en la producción de esputo, además los macrólidos pueden tener propiedades proinflamatorias que reducen la secreción de moco independientemente del efecto antimicrobiano. Un ejemplo seria el efecto benéfico que posee la eritromicina en la panbronquiolitis difusa, una patología en donde existe una producción copiosa de moco que disminuye considerablemente con el uso de este medicamento.
Los antibióticos macrólidos se ha encontrado que reducen la frecuencia de las exacerbaciones en ciertos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aunque se debe seleccionar cuidadosamente al paciente y monitorearlo por posibles efectos adversos. La terapia de largo plazo con moxifloxacino también parece ser beneficiosa para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica quienes tienen exacerbaciones frecuentes.
Tioles y derivados del Tiol
Estos agentes rompen los puentes disulfuro y actúan directamente sobre las mucoproteínas, la licuefacción del moco y la reducción de su viscosidad. Además pueden tener otras propiedades antiinflamatorias y antibacterianas.
N-Acetilcisteína: Licua la mucosidad y el ADN, tiene efectos antioxidantes cuando se usa una dosis adecuada. Sin embargo, no se utiliza de manera rutinaria en pacientes con EPOC, ya que existen revisiones sistemáticas que han encontrado poco o ningún beneficio en la reducción de exacerbaciones o mejora en la calidad de vida, sin embargo hay estudios que utilizan dosis elevadas que muestran un beneficio modesto.
Erdosteína: Es otro agente Tiol con un perfil de seguridad mayor y menores efectos secundarios que otros derivados de Tiol. Ha demostrado (EQUALIFE) una reducción de hasta 30% de las exacerbaciones y una reducción de 58 días la hospitalización por exacerbación aguda del EPOC. Además posee propiedades antiinflamatorias, niveles reducidos de leucotrienos.
Carbocisteina: Ha demostrado una reducción de las exacerbaciones y mejora de la calidad de vida a 12 meses (PEACE).
Los Tioles o derivados del Tiol, principalmente Erdosteína y Carbocisteina, son una opción para disminuir las exacerbaciones del EPOC en pacientes quienes por alguna razón no pueden utilizar Glucocorticoides inhalados con Agonistas beta de acción prolongada o agentes muscarínicos de acción prolongada, sin embargo no hay evidencia clara de que estos agentes reduzcan las exacerbaciones cuando se utilizan como tratamiento complementario a los tratamientos ya establecidos.
Agentes mucoactivos de actividad limitada o sin beneficio
Hidratación: Mientras se mantiene una hidratación normal las secreciones se mantienen con sus propiedades ya establecidas, no hay evidencia que la sobre-hidratación ofrezca algún beneficio para la producción de esputo.
Solución salina hipertónica: Se han utilizado tradicionalmente para inducir la expectoración de esputo para la evaluación diagnostica. Los efectos de la solución salina hipertónica incluyen:
- Estimulación de tos productiva
- Disminución de la capacidad de hilado del esputo
- Disminución de la visco-elasticidad del esputo
Existe evidencia de los efectos benéficos en la Fibrosis quística de esta terapéutica, sin embargo la evidencia es limitada en la EPOC. Además los aerosoles de solución hipertónica o isotónica pueden inducir una disminución de la función pulmonar en pacientes con EPOC debido a la broncoconstricción. Este efecto puede estar mediado por mastocitos, ya que la disminución de la función pulmonar es más pronunciada en pacientes con histamina en el esputo.
Expectorantes orales: tales como la guaifenesina, bromhexina, ipecacuana, sales de amonio, estimulan el nervio gástrico y promueven la secreción de las vías respiratorias por una estimulación del nervio vago. Además reducen la viscosidad del moco, y aumentan el ascensor mucociliar.
Sin embargo no hay estudios clínicos que establezcan que existe mejoría al usar estos agentes en la EPOC.
Preparaciones de yodo: El yoduro actúa como mucolítico disminuyendo la viscosidad del moco, facilitando la descomposición de las proteínas por enzimas proteolíticas, y aumentando la frecuencia del movimiento ciliar.
Preparaciones de yodo incluyen solución saturada de yoduro de potasio (SSKI), domiodol, y Iodopropilideno Glicerol. Debido a su perfil de efectos adversos, no se recomiendan para su uso como agentes mucolíticos en la EPOC.
Cromoglicato de sodio: El cromoglicato de sodio puede mejorar la velocidad del moco traqueal deprimida en los asmáticos.
ADN-asa Recombinante humana: El ADN liberado por los leucocitos se cree que contribuyen significativamente a la viscosidad del moco en pacientes con fibrosis quística (FQ). Se considera un agente mucocinético que puede producir mejoría de la función pulmonar en pacientes con FQ clínicamente estables. Sin embargo, la ADN-asa recombinante humana no parece ser eficaz en el tratamiento de la bronquiectasia no relacionada con la FQ y se carece de datos respecto a su uso en la EPOC.
Referencias
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SMACI AC 